BGFA-Info 03/2004

© Institut für Prävention und Arbeitsmedizin
der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung
Institut der Ruhr-Universität Bochum (IPA)

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Für Sie gelesen - Internationale Literatur

Zellen ohne Heimweh

Zellen wissen normalerweise, wann und wo sie ein Heimspiel haben. Eine Leberzelle ist z.B. nicht ohne weiteres in der Lage, in einem anderen Organ zu überleben. Diese Organspezifität trifft man auch bei anderen Zellarten an. Sie ist begründet in der Tatsache, dass Zellen in unmittelbarem Kontakt zu ihren Nachbarzellen stehen, sozusagen miteinander verankert sind und aufgrund der Zellkommunikation innerhalb der Zellmatrix sofort zwischen gewohnter und ungewohnter Umgebung unterscheiden können. Was passiert, wenn sie den Kontakt zur ihrer gewohnten Zellmatrix verlieren? Ganz einfach: Sie sterben aufgrund „Einsamkeit und Heimweh“! Ein Prozess, der wissenschaftlich "Anoikis" genannt wird (griechisch „heimatlos“) und unter dem man eine Sonderform der Apoptose aufgrund des Verlusts der Zelladhäsion versteht. Dummerweise verspürt ein Großteil von Krebszellen im Vergleich zu gesunden Zellen nicht das allergeringste "Heimweh", so dass sie nicht nur in der Lage sind, den heimatlichen Zellkomplex zu verlassen, sondern darüber hinaus auch noch in eigenzellfremdem Gewebe überleben: eine für den Patienten oftmals tödliche Eigenschaft metastasierender Krebserkrankungen. Douma et al. identifizierten nun ein Schlüsselprotein, das Anoikis verhindert, die Metastase fördert und Tumore induziert.

Die Autoren transferierten zunächst DNA mit unterschiedlichen Genen in kultivierte, nicht-maligne intestinale Rattenepithelzellen und setzten die Zellen im Anschluss in eine adhäsionsunfähige Umgebung (in-vitro). Nahezu alle Zellen starben, bis auf diejenigen Zellen, die das Gen zur Expression von TrkB, einem neurotrophen Tyrosinkinase-Rezeptor, erhalten hatten (TrkB-Zellen). Diese Zellen waren in der Lage, sphärische und in Suspension wachsende Zellaggregate zu bilden, die der Anoikis widerstanden. Analoge Versuche wurden auch mit dem entsprechenden primären Liganden von TrkB, dem hirnstämmigen neurotrophen Faktor (Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)), sowie mit Zellen unternommen, die gleichzeitig TrkB und BDNF exprimieren. Dabei stellte sich heraus, dass BDNF-Zellen abstarben, während TrkB/BDNF-Zellen eine Überlebensrate auszeichnete, die sogar noch diejenige der reinen TrkB-Zellen übertraf. Um zu überprüfen, inwiefern es sich bei den beschriebenen Vorgängen tatsächlich um eine Unterdrückung der Anoikis, d.h. der Apoptose durch Verlust der Zelladhäsion handelt, wurde sowohl in Kontrollzellen als auch in BDNF- und TrkB-Zellen die Bildung von Caspase-3 in seiner gespaltenen Form (einem primären Auslöser der Apoptose) bestimmt. Die Bildung von Caspase 3 funktionierte dabei lediglich in den Kontroll- und BDNF-Zellen, während sie in den TrkB-Zellen unterdrückt wurde. Douma et al. konnten auch die Stellung von TrkB innerhalb der zellulären Signalkette identifizieren, nämlich die direkte Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-OH Kinase (PI(3)K) und Proteinkinase B (PKB), bereits bekannten und potenten Anoikis-Inhibitoren. Um den biologischen Effekt von TrkB innerhalb der Kanzerogenese zu überprüfen, applizierten die Autoren nicht-maligne Kontroll-, BDNF-, TrkB- und TrkB/BDNF-Rattenepithelzellen intravenös und subkutan an Mäusen. Dazu wurden vorher alle Zellen zusätzlich in dem Sinne verändert, dass sie auch Luziferase koexprimieren, welches eine nicht-invasive Überwachung der applizierten Zellen in lebenden Mäusen (in-vivo) mittels bildgebender Verfahren ermöglicht. Sowohl nach intravenöser als auch nach subkutaner Applikation wurden die gleichen Resultate beobachtet: Epitheliale Kontrollzellen als auch BDNF-Zellen waren nach 100 Tagen nicht in der Lage, die Bildung von Tumoren zu induzieren und ihr entsprechendes Luziferase-Signal konnte bereits nach 6-10 Tagen nicht mehr nachgewiesen werden. Dies ist in Übereinstimmung mit der Tatsache, dass gesunde Epithelzellen bei Verlust der Zelladhäsion nicht in der Lage sind, eine längere Zeit in gewebefremder Umgebung zu überleben. Im Gegensatz dazu ließen sich TrkB-Epithelzellen in der Lunge und im Herzen nieder und induzierten nach ca. 27 Tagen schnell wachsende Tumore in diesen Organen. Darüber hinaus verursachten auch TrkB/BDNF-Zellen mit einer geradezu beeindruckenden Geschwindigkeit (18 Tage) zerstörerische und schnellwachsende Tumore sowie Metastasen im gesamten Mauskörper.

Alle Tumore zeigten mittels TrkB-spezifischer Immunohistochemie invasives Verhalten in Leber, Niere, Lunge, Herz und Knochenmark.

Kommentar:

Die Arbeiten von Douma et al. zeigen, dass eine Überexpression von TrkB direkte onkogene Eigenschaften besitzt, indem nicht-maligne Epithelzellen in metastasierende Tumorzellen verwandelt werden. Die Unterdrückung der Anoikis durch TrkB in Epithelzellen verursacht deren metastasierenden Phänotyp und eine Verstärkung ihrer invasiven Eigenschaften. Die Ergebnisse zeigen die grundsätzliche Möglichkeit, Onkogene mit metastasierenden Potenzial mittels Versuchen zur Unterdrückung der Anoikis zu identifizieren. Die Autoren schlussfolgern, dass durch ein genetisches Screening die metastasierenden Eigenschaften von Tumorzellen frühzeitig erkannt und mittels Trk-inhibierender Medikamente spezifisch behandelt werden könnten. Inwiefern dies tatsächlich der Fall sein wird, bleibt jedoch abzuwarten, denn die Nebenwirkungen einer derartigen Behandlung könnten gravierend sein. Die Tatsache, dass mit TrkB ein Rezeptor identifiziert wurde, von dem aus vorangegangenen Studien bekannt war, dass er von essentieller Bedeutung für die Funktion, das Überleben und das adhäsionsunabhängige Wachstum von Nervenzellen ist, zeigt, dass die Unterdrückung der Anoikis und die Metastase nicht unbedingt eine negative zelluläre Eigenschaft sein muss. Inwiefern bei einer Behandlung von metastasierenden Tumorzellen auch die durchaus gewollten Wander- und Überlebenseigenschaften gesunder Zellen beeinträchtigt werden und z.B. Nebenwirkungen im neuronalen Bereich auftreten, bleibt deshalb abzuwarten. Die in dem Artikel vorgestellten Zellversuche bieten jedoch die Möglichkeit, die Wirksamkeit von Trk-inhibierenden Medikamenten zur Tumorbehandlung im Hochdurchsatzverfahren im Vorfeld klinischer Studien zu überprüfen.

Douma S, Van Laar T, Zevenhoven J, Meuwissen R, Van Garderen E, Peeper DS: Surpression of anoikis and induction of metastasis by the neurotrophic receptor TrkB. Nature 2004; 430: 1034-1040. HUK

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